مقاله كانالوپاتي عضلات اسكلتي

توضیحات محصول

دانلود مقاله كانالوپاتي عضلات اسكلتي با فرمت ورد و در45 صفحه قابل ویرایش

قسمتی از متن مقاله

مقدمه:

بررسی اولیه اختلال در کانال های عضلات اسکلتی با بررسی بسیاری از بیماری هایی که همراه با موتاسیون در ژن های اختصاصی کانال ها بودند آغاز گردید. این بررسی ها در ابتدا شامل اختلال کانال های کلر بوده است. علائم لحظه ای و گذرا در خیلی از موارد اختلالات کانال ها دیده میشود. به عنوان مثال در میگرن فامیلیال و آتاکسی پریودیک ارثی اختلال در کانال کلسیم وجود دارد اما بحث اصلی در اینجا مربوط به اختلالات کانال ها در عضلات اسکلتی می شود.

تقسیم بندی اختلالات کانال ها در کودکان:

• اختلالات میوتونی با مکانیسم ناشناخته

1. میوتونی دیستروفی تایپ I
2. میوتونی دیستروفی تایپ II

• میوتونی کانال کلر

1. میوتونی مادرزادی اتوزومال غالب (بیماری تاهسون)
2. میوتونی مادرزادی اتوزومال مغلوب (بیماری Becker)

• میوتونی کانال سدیم

1. بدون فلج دوره ای

a) میوتونی پاسخ دهنده به استازولاميد

b) میوتونی با شدت و ضعف و متغیر

1. با فلج دوره ای

a) پارامیوتونی مادرزادی

b) پارامیوتونی مادرزادی با فلج دوره ای هایپرکالمیک

c) فلج دوره ای هایپرکالمیک همراه میوتونی

1. اختلالات احتمالی کانال سدیم یا پتاسیم
2. اختلال همراه با فلج دوره ای
3. اختلال کانال کلسیم همراه با فلج دوره ای
4. اختلال احتمالی کانال کلسیم همراه با فلج دوره ای

میوتونی دیستروفی تایپ I– میوتونی دیستروفی تایپ II :

(نام قبلی: میوپاتی میوتونیک پروگزیمال)

بیماری میوتونی دیستروفی به گروهی از بیماری مولتی سیستم اطلاق میشود که انتقال اتوزومال غالب دارند. ارگانهای درگیر در این بیماری شامل چشم، قلب، مغز، غدد درون ریز، دستگاه گوارش، رحم و پوست می باشد. در این گروه از بیماریها، بیماران علائمی از میوتونی، ضعف عضلانی و کاتاراکت زودرس را نشان میدهند. Steinert و همکارانش این بیماری را به طور کامل در سال 1900 شرح دادند و توصیفی که ارائه داده اند نیز مورد قبول است(1).

در بررسی ژنتیکی گروهی از بیماریها را توصیف نمود که در این گروه از بیماریها میوتونی با انتقال اتوزومال غالب وجود دارد، ضعف عضلانی که در پروگزیمال شدیدتر از دیستال است و کاتاراکت زودرس قابل مشاهده است. مطالعات ژنتیکی و بررسی های بالینی منجر به توصیف ترم دیگری گردید که تحت عنوان میوتونی دیستروفی تایپ II و میوپاتی میوتونیک پروگزیمال گردیده است.

Proximal myotonic dystrophy (PROMM) (2) مطالعات بیشتری بر روی PROMM نشان داد که این اختلال ناشی از پدیده تکرار 4 نوکلئوتید CCTG در کروموزوم شماره 3 است.

Nucleotide repeat expansion (CCTG) وجود انواع متفاوت از دیستروفی میوتونی لزوم تقسیم بندی تشخیصی را ایجاب مینمود لذا کنسرسیوم بین المللی میوتونی دیستروفی (International myotonic dystrophy consortium) راهکار جدید به منظور تست DNA در سال 2000 ارائه نمود(3).

میوتونی دیستروفی که Steinert توصیف نمود که فرم کلاسیک میوتونیک دیستروفیک است و از Expansion سه نوکلئوئید ناپایدار بر روی کروموزوم 19 حاصل میشود ، هم اکنون تحت عنوان میوتونی دیستروفی تایپ I(DMI) نامیده میشود.

میوتونی دیستروفی کلاسیک (DM₁) توسط تکرار سه نوکلئوتید سیتوزین – تیمین- گوانین بر روی کروموزوم 19 ایجاد میشود (CTG trinucleotide expansion on chromosome 19q13.3 ) و ژن مربوطه باعث encode نمودن آنزیم سرین- تر ئونین پروتئین کیناز است.

علت تکرار این سه نوکلئوتید ناپایدار مشخص نیست . مطالعات اخیر مطرح می نماید که در نسل های بعدی اندازه تکرار این نوکلئوتیدهای ناپایدار وسیعتر و بزرگتر میشود. Mitomycine می تواند باعث تشدید واحدهای تکرار این سه نوکلئوتید ناپایدار شود.

این مشاهدات مشخص می نماید که احتمال فاکتورهای محیطی و خارجی بر توسعه تکرار نوکلئوتیدها مطرح است.

میزان طبیعی این تکرار نوکلئوتیدها از 5 تا 37 مورد است بچه های مبتلا به فرم مادرزادی تکرارنوکلئوتیدها به میزان بیش از 1500 تکرار است. بیماران که در سن بالاتر و شکل متوسط مبتلا هستند تکرار نوکلئوتیدها در حد 300 تا 1000 عدد است و در آنها که به شکل خفیف گرفتار هستند تکرار در حد 50-200 عدد می باشد.

بیمــاران با میوتونی دیستروفی تایپ II (پروگزیمال میوتونی دیستروفی) که تست DNA بــــرای repeat Expansion سه نوکلئوتید ناپایدار در کروموزوم 3 آنها مثبت است ، امروزه تحت عنوان DM₂ تقسیم میشود. DM2(دیستروفی میوتونی تایپ 2 ) همراه با تکرار سه نوکلئوتید ناپایدار سیتوزین – گوانین – تیمین در کروموزوم 3q21 است.

بیماران با میوتونی، ضعف عضلانی پروگزیمال که نسبت به دیستال شدیدتر است و کاتاراکت زودرس با تست DNA منفی برای DM₁ و DM₂ تحت عنوان سندرم PROMM تقسیم بندی میشود یا ممکن است تحت عنوان DM₃ یا دیستروفی میوتونی تقسیم بندی نشده، در نظر گرفته شود(4).

DM3 نه در کروموزوم 19q13.3 و نه در کروموزوم 3q21 قرار دارد ولی احتمالاٌ در کروموزوم 15q21-24 قرار دارد. DM2 و DM3 همراه با میوتونی دیستروفی مادرزادی دیده نمیشود.

اعتبار تست DNA برای تائید تشخیص و یا رد تشخیص دیستروفی میوتونی تایپ I(DM₁) نزدیک به 100% است. در حالیکه روش تست DNA برای تشخیص دیستروفی میوتونی تایپ II(DM₂) ممکن است 20% نقص تشخیصی داشته باشد(5). این مسئله نیازمند آن است که برای تشخیص DM₂ تست های حساس تری نیازمند است.

میوتونی دیستروفی تایپ I:

علائم بالینی:

اگرچه DM₁ معمولاً در بلوغ و ابتدای بزرگسالی ظاهر میشود اما ممکن است در هنگام تولد تحت عنوان دیستروفی میوتونی مادرزادی و یا در اولین دهه عمر تحت عنوان فرم جوانان دیده میشود. فرم مادرزادی و جوانان تقریباً 20% کل بیماران میوتونی دیستروفی را شامل می شوند.

DM₁ یک بیماری مولتی سیستم با انتقال اتوزومال غالب است که انسیدانس 1 در 8000 مورد را برای آن قائل هستند. در کودکی به صورت بیماری مادرزادی شدید تظاهر می نماید و فرم های خفیف تر آن در سن مدرسه تظاهر می نماید. در بعضی بیماران میوتونی شدید است و ژنرالیزه است و دیستروفی وجود ندارد و در مراحل بعدی زندگی تظاهر نماید. در بقیه بیماران آتروفی عضلانی و ضعف مهمترین و بارزترین علامت بالینی است و میوتونی به زحمت در بررسی بالینی خود را نشان میدهد و بیشتر در الکترومیوگرافی میتوان آنرا به دست آورد.

وضعیت انتشار آتروفی عضلانی برای این بیماری اختصاصی است. عضلات صورت، عضلات استرنوکلئوئید و ماستوئید و عضلات شانه ای ارگان های گرفتار آتروفی هستند. عضلات ضعیف و آتروفیه استرنوکلئوئید ماستوئید و آتروفی عضلات صورت با تحلیل رفتگی عضلات ماستر و تمپورال همراه است و لذا ظاهری hatchet face (تبر کوچک- چکش) به بیمار میدهد که حتی در کودک کم سن و سال نیز قابل توجه است. عدم توانایی لبخند زدن نیز اختصاصی است.

عضلات صاف فارنکس، ازوفاژ و دستگاه گوارش همچنین درگیر می شوند و اسفنکتر آنال نیز دچار میشود. در فرم مادرزادی که در هنگام تولد تظاهر می نماید علائم شامل نارسایی تنفس، عدم شیر خوردن، هایپوتونی ژنرالیزه، دفورمیتی کلاب فوت و اوانتراسیون دیافراگم است.

در طی حاملگی حرکات جنین کاهش دارد و سابقه پلی هیدروآمینوس را مادر ذکر مینماید. افزایش درصد جفت سر راهی گزارش میشود و به دلیل عدم پیشرفت زایمانی معمولاً نیازمند سزارین می شوند. در طی دوره پری ناتال شیرخواران با دیستروفی میوتونی مادرزادی ممکن است نیازمند کمک تنفسی شوند و در صورتیکه این کمک تنفسی بیش از 4 هفته طول بکشد پروگنوز بیماران بد می باشد.

در طی 2 سال اول عمر بیماران مبتلا به دیستروفی میوتونی مادرزادی در خطر پنومونی ناشی از آسپیریشن و مشکلات تغذیه ای قرار دارند. عقب ماندگی ذهنی و اختلالات یادگیری در بیماری میوتونی دیستروفی مادرزادی شایع است.

نوزاد و شیرخوار مبتلا ممکن است کاهش پریستالتیسم داشته باشند که منجر به یبوست، احتباس مدفوع و اتساع روده ها خواهد شد. سرعت هدایت عصبی در خیلی از اعصاب موتور کاهش دارد و بیوپسی گویای کاهش فیبرهای میلینه است. علت پلی نوروپاتی مشخص نیست.

اختلالات الکتروکاردیوگرافیک در 86% بیماران مشاهده میشود که میتواند شامل اختلالات هدایت قلبی یا PR interval طولانی باشد که در 70% دیده میشود. آریتمی که اساساً به شکل فلاتر دهلیزی است در 15% موارد گزارش شده است(6). میوتونی دیستروفی با افزایش میزان خواب آلودگی در روز همراه است و این علامت در کودکان شایع است.

بررسی تعقل (cognition) در این بیماران بسیار مشکل است زیرا این بیماران دچار ضعف عضلات صورتی هستند و قادر به صحبت و برقراری ارتباط مناسب نیستند. همچنین بیماران به میزان زیادی مبتلا به کاهش شنوایی هستند و این مشکلات بررسی نتایج تست های نوروفیزیولوژیک را مشکل میسازد.

بیماران دیستروفی میوتونی حساسیت زیادی به داروی سداتیو به ویژه باربیتورات ها و داروی اپیوئیدی دارند و گاهگاهی وضعیت میوتونی و سفتی (Stiffness) عضلانی در طی بیهوشی عمومی بدتر میشود. آریتمی قلبی شایعترین عارضه در فرم بالغین میوتونی دیستروفی است. سایر علائم غیر عضلانی نظیر کاهش حرکات دستگاه گوارش و یبوست مزمن و علائم دستگاه ادراری نظیر تکرر ادرار و اورژنسي در دیستروفی میوتونی کودکان شایع است.

پاتوفیزیولوژی:

هیچ مثالی از موتاسیون Pioin در لوکوس ژن DMPK ایجاد کننده علائم بالینی دیستروفی میوتونی تایپ I وجود ندارد. مکانیسم پاتولوژی مولکولار در دیستروفی میوتونی تایپ I در تست بزرگی است که منجر به اثرات توکسیک از تکرار نوکلئوتیدی غیر طبیعی در MRNA ایجاد می شود که در هسته های بافت هدف تجمع می یابد. تجمع این MRNA غیر طبیعی در هسته عضلات منجر به تداخل و قطع ساخت رسپتورهای انسولین و کانال کلر عضلات اسکلتی میگردد. بررسی های بیشتر از بیوپسی عضله در بیماران دیستروفی میوتونی تایپ I منجر به کشف Splicing غیر طبیعی رسپتورهای انسولینی و کانال های کلر عضلات اسکلتی میگردد. مطالعات ترانس ژنیک مدل های دیستروفی میوتونی در موش ها نشان داد که میوتونی منجر به کاهش شدید انتقال کلر میگردد. همچنین باعث کاهش قابل ملاحظه پروتئین طبیعی کانال های کلر میگردد. شدت این عارضه در تولید کانال های کلر مستقیماً در اندازه تکرار نوکلئوتیدی CUG میباشد. نشانه هایی که در تجمع RNA منجر به نقص در Pre-MRNA splicing اختصاص میگردد در مدل های بیماری در موش ها وجود داشته است.

تشخیص:

پروب DNA برای 96% بیماران در دسترس بوده و لزوم linkage analysis را مطرح می نماید. مشخص شدن تکرار غیر طبیعی سه نوکلئوتید سیتوزین، تیمین، گوانین (CTG) در کروموزوم 19 باعث تائید تشخیص دیستروفی میوتونی تایپ I میگردد. الکترومیوگرافی جهت تائید تشخیص میوتونی در بچه های بزرگتر مفید است اما در شیرخواران و بچه های کوچک ممکن است منفی باشد. معاینات Slit-Lamp جهت مشخص نمودن کاتاراکت خلفی مفید است. بیوپسی عضله جهت تشخیص دیستروفی میوتونی تایپ I مفید نمیباشد اما از جهت رد سایر مشکلات عضلانی مفید است. آنزیم های عضلانی معمولاً طبیعی است. در الکترومیوگرافی طولانی شدن دیس شارژهای high frequency شایع است که در فیبری عضلانی تک یا گروه فیبرها دیده میشود.

این وضعیت در پاسخ به قراردادن الکترودو یا حرکت الکترود ایجاد میشود. صدای ایجاد شده بسیار اختصاصی است که شبیه dive-bomber است. در کودک کم سن و سال و شیرخواران با فنومن میوتونی بالینی مشاهده نمیشود و در الکترومیوگرافی نیز قابل مشاهده نیست . میوتونی در شیرخواری نه در معاینه بالینی و نه در الکترومیوگرافی تا سن 5-4 سالگی ظاهر نمیشود. لذا در این موارد معاینه و الکترومیوگرافی مادر کمک کننده است. مطالعات تصویر برداری مغز در این بیماران گویای بزرگی بطن ها و در بعضی موارد هایپو پلازی کورپوس کالوزوم و میلینیشن غیر طبیعی میباشد. میوتونی گاهگاهی در پارالیزی پریودیک هایپر کالمیک ، پلی نوریت و پلی میوزیت دیده میشود. آهستگی در کنتراکشن عضلانی و ریلکسیشن مشابه میوتونی همچنین در هایپوتیروئیدی دیده میشود.

نوزاد و شیرخوار مبتلا ممکن است کاهش پریستالتیسم داشته باشند که منجر به یبوست، احتباس مدفوع و اتساع روده ها خواهد شد. سرعت هدایت عصبی در خیلی از اعصاب موتور کاهش دارد و بیوپسی گویای کاهش فیبرهای میلینه است. علت پلی ميوپاتي مشخص نیست.

اختلالات الکتروکاردیوگرافیک در 86% بیماران مشاهده میشود که میتواند شامل اختلالات هدایت قلبی یا PR interval طولانی باشد که در 70% دیده میشود. آریتمی که اساساً به شکل فلاتر دهلیزی است در 15% موارد گزارش شده است(6). میوتونی دیستروفی با افزایش میزان خواب آلودگی در روز همراه است و این علامت در کودکان شایع است.

معاینه دقیق مادران و بررسی الکترومیوگرافی آنان در نوزادانی که مشکوک به میوتونی دیستروفی تایپ I هستند از بیوپسی عضله مفیدتر میباشد. بیوپسی در بزرگسالان فیبرهای عضلانی با هسته مرکزی و کلامپ های نوکلئار پیکنوتیک و آتروفی فیبرهای تایپ I را مشخص می سازد. سطح کراتین کیناز ممکن است طبیعی بوده و یا ممکن است افزایش نشان دهد اما از ارزش اولیه در تشخیص برخوردار نمی باشد.

درمان:

هنگامیکه دیستروفی میوتونی در کودکان اتفاق می افتد به ندرت میوتونی آنقدر شدید است که نیازمند درمان Intensive باشد و هیچ شواهدی موجود نیست که بهبود میوتونی باعث بهبود دیستروفی میشود. پرکاینامین، کینین، کورتیکوستروئید، آنتی هیستامین و بلاکری کانال های کلسیمی نظیر نیفیدیپین در کودکان میوتونی دیستروفی یا میوتونی دیستروفی مادرزادی مفید است. عوارض این داروها ممکن است بیشتر از میوتونی باشد.

داروهایی که روی کانال های سدیمی اثر میکند نظیر کاربامازپین، فنی توئین و به ویژه mexiletine در کاهش میوتونی مفید است اما اگر بیماران بیشتر از میوتونی دچار ضعف عضلانی باشند خیلی موثر نیستند.

میوتونی دیستروفی تایپ II (میوپاتی پروگزیمال میوتونیک):

میوتونی دیستروفی تایپ II(DM₂) به شکل تی پیک در بزرگسالان ظاهر میشود. این بیماری دارای تظاهرات مختلفی چون کاتاراکت زودرس (زیر 50 سال)، میوتونی با درجات متفاوت، سفتی عضلات ران، درد عضلات و ضعف (فلکسور و اکستانسور مفصل هیپ یا فلکسور بلند انگشتان) میباشد.(7.5) این علائم پس از 20 سالگی ظاهر میشوند و بیماران آنها را به استفاده بیش از حد از مفاصل، درد عصب سیاتیک، آرتریت و فیبرومیالژیا نسبت میدهند. بیماران جوانتر ممکن است از سفتی و ضعف عضلانی هنگام دویدن شکایت نمایند. درد عضلانی هیچ ارتباطی با ورزش و یا شدت میوتونی در معاینه ندارد. درد که تمایل دارد بدون علل آشکاری ظاهر شده و از بین برود اغلب در شدت و انتشار خود از افت و خیز برخوردار است. ممکن است روزها تا هفته ها طول بکشد. این درد ممکن است از لحاظ کیفیت از درد عضلانی و عضلانی اسکلتی دیستروفی میوتونی تایپ I تفاوت کند.

در شروع بیماری دیستروفی میوتونی تایپ II، تنها ضعف خفیفی در اکستانسیون هیپ، فلکشن عضلات ساق و انگشتان وجود دارد. میوتونی عضلات از شدت کم تا متوسط در طی روزها تا هفته ها متفاوت است. دق مستقیم عضلات تنار و اکستانسور ساعد حساسترین تست بالینی برای میوتونی دیستروفی تایپ II است. میوتونی ممکن است کمتر از میوتونی دیستروفی تایپ I ظاهر شود. در بیماران دیستروفی میوتونی با تظاهر دیررس، میوتونی ممکن است تنها در تست الکترومیوگرافی پس از معاینه چندین عضله مشخص گرد(5). ضعف عضلات صورتی خفیف بودن و همچنین لاغری عضلانی صورت و اندامها نیز خفیف است. ضعف عضلات فلکسور گردنی شایع است. هیپرتروفی عضلات کاف گاهگاهی علامت غالب است(8.2). علائم دیگر شامل عرق ریزش شدید، هایپوگنادیسم، عدم تحمل به گلوکز، اختلالات هدایت قلبی و تغییرات شناختی و عصبی روانی ممکن است وجود داشته و در طول زمان بدتر شود(5).

تا کنون هیچ شواهدی مبنی بر فرم مادرزادی دیستروفی میوتونی تایپ II گزارش نشده است(5). مدارکی از anticipation با شروع زودرس و علائم غالب تر در مطالعه زوجهای والد-کودک گزارش شده است(9). هنگامیکه علائم در دوران کودکی وجود دارد معمولاً گذرا بوده و مرتبط با میوتونی در دستها و پا می باشد. ضعف عضلات پروگزیمال، درد عضلانی، کاتاراکت و گاهگاهی دیس ریتمی قلبی معمولاً تا دوران میان سالی بروز نمی نماید.

ژنتیک:

دیستروفی میوتونی تایپ II از تکرار 4 نکلئوتید ناپایدار (CCTG) سیتوزین، تیمین، گوانین در اینترون 1 از ژن پروتئین 9 در کروموزوم 3_q21 میباشد(10). علت این expansion ناپایدار مشخص نیست. اندازه تکرار CCTG به نظر میرسد در طول زمان در همان فرد افزایش می یابد و نظیر دیستروفی میوتونی تایپ I یک نقص داینامیک ژنتیکی وجود دارد(5).

اندازه تکرار CCTG در DNA لکوسیت طبیعی کمتر از 75 تکرار می باشد(5). در دیستروفی میوتونی تایپ II این اندازه از 75 تا بیش از 11 هزار تکرار مشاهده می شود(5). موتاسیون ژن مسئول در دیستروفی میوتونی تایپ II به نظر میرسد که ناشی از افزایش در نژاد اروپایی شمالی می باشد(10).

پاتوفیزیولوژی:

پاتوفیریولوژی دیستروفی میوتونی تایپ II شبیه تایپ I است و مرتبط با اثرات توکسیک حاصل از expanded RNA و اثرات تجمعی آن در هسته عضلات میباشد(11). اثر توکسیک ریبونوکلئیک اسید حاصل از تکرار غیرطبیعی نوکلئوتیدهای ناپایدار در دیستروفی میوتونی تایپ I و II به عنوان مکانیسم مشترک در تظاهرات بیماری عمل می نماید. هر دو نوع دیستروفی میوتونی تایپ I و II تجمع داخل سلولی از ریبونوکلئیک اسید expanded دارند و در هر دو ریبونوکلئیک اسید به پروتئین رگولیتوری هسته باند میشود (muscle blind). این muscle blind برای سلول های عضلانی جهت تولید فرم صحیح کانال های کلری لازم و ضروری است(11). در هر دو فرم دیستروفی میوتونی تایپ I و II نقص شدید پروتئین کانال های کلری وجود دارد. علت ضعف عضلانی در دیستروفی میوتونی تایپ II مشخص نیست. بیماران با دیستروفی میوتونی تایپ II بر خلاف فرم کلاسیک (تایپ I ) معمولاً تنها لاغری خفیف عضلانی دارند اما یک فرم غیر شایع و با شروع دیررس (بالغین) وجود دارد که تحت عنوان دیستروفی میوتونی پروگزیمال نامیده میشود و این نوع میتواند لاغری عضلات پروگزیمال بازو و ران همراه با پیشرفت بیماری را موجب شود. بیماران با دیستروفی میوتونی پروگزیمال که واریانتی از دیستروفی میوتونی تایپ II است، تکرار شناخته شده 4 نکلئوتید CCTG در کروموزوم 3q21 را نشان میدهند که در دیستروفی میوتونی تایپ II وجود دارد(10). علت این لاغری عضلانی شدید در این واریانت در مقایسه با دیستروفی میوتونی تایپ II ناشناخته است.